Terapia direcionada a metástases em adição a tratamento sistêmico em câncer de próstata resistente a castração oligometastático no Canadá (GROUQ-PCS9): um estudo de fase 2, randomizado, multicêntrico e aberto

Citação:

Niazi T, Saad F, Tisseverasinghe S, Koul R, Thibault I, Chung PWM, et al. Metastases-directed therapy in addition to standard systemic therapy in oligometastatic castration-resistant prostate cancer in Canada (GROUQ-PCS 9): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2025 Sep;26(9):1158-1167. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00351-1

Resumo do artigo:

O estudo canadense PCS 9 avaliou o uso de terapia direcionada a metástases (MTD), associada a tratamento sistêmico, em pacientes com câncer de próstata oligometastático resistente à castração (CPMRC), evidenciando aumento significativo em sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr) em comparação a tratamento sistêmico exclusivo.

Trata-se de um estudo de fase 2, randomizado, aberto e multicêntrico, que incluiu 102 pacientes com CPMRC, provenientes de 13 centros canadenses. Foram incluídos pacientes com até 5 metástases, detectadas por exames convencionais (tomografia, ressonância e cintilografia óssea), em primeira linha de tratamento para doença resistente à castração. Em relação a tratamentos prévios, era permitido, além de deprivação androgênica, apenas docetaxel no cenário sensível à castração (aos moldes do estudo CHAARTED), sendo excluídos pacientes com uso prévio de inibidores de receptor de androgênio (ARPI) ou outras terapias.

Os pacientes foram randomizados para o braço experimental (N = 53) de terapia de deprivação androgênica (TDA) + enzalutamida + radiocirurgia (SBRT) versus o braço controle (N = 49) de terapia de deprivação androgênica (TDA) + enzalutamida. O desfecho primário estipulado foi sobrevida livre de progressão radiológica.

Quanto às características da amostra, a idade mediana foi de 73 anos, 80% dos pacientes eram brancos, e 85% no braço controle e 90% no braço experimental tinham de 1 a 3 metástases detectadas. Poucos pacientes apresentavam doença visceral (2% no braço TDA + enzalutamida e 6% no braço TDA + enzalutamida + SBRT). Mais de 75% dos pacientes apresentavam doença recorrente. Os níveis médios de PSA à randomização foram de 14 ng/ml para o grupo controle e 8,6 ng/ml para o grupo experimental. 60% dos pacientes apresentavam Gleason ≥8 no braço controle e 48% no braço experimental.

No seguimento mediano de 4,8 anos, a sobrevida livre de progressão radiológica aumentou significativamente de 2,3 anos (95% CI 1,4–3,7) no grupo TDA + enzalutamida para 4,6 anos (3,7– não alcançado) no grupo TDA + enzalutamida + SBRT; HR 0,48 (95% CI 0,27–0,86); p=0·014. Também houve aumento significativo em tempo para início de outros tratamentos antineoplásicos: 5,1 anos (95% CI 4,0– não estimável) para TDA + enzalutamida + SBRT versus 2,9 anos (1,8–4,7) para TDA + enzalutamida (HR 0,42 [95% CI 0,22–0,80]; p=0,009). Até o momento, não foram observadas diferenças significativas em sobrevida global entre os grupos (HR 0,71 [95% CI 0,31–1,59]; p=0,407), apesar de dados ainda imaturos.

Era permitido crossover no braço controle, os pacientes poderiam receber SBRT quando da progressão. 48 pacientes (19%) do braço TDA + enzalutamida receberam SBRT na progressão.

Foram também reportados os padrões de progressão. 76% dos pacientes do grupo controle TDA + enzalutamida apresentaram progressão em sítios previamente existentes de metástases. Já no grupo experimental, TDA + enzalutamida + SBRT, apenas 12% apresentaram progressão de doença em sítios previamente conhecidos (e, portanto, irradiados).

Quanto a eventos adversos, a incidência reportada foi semelhante entre os dois braços, e a maioria atribuída a TDA + enzalutamida. Eventos adversos grau 1 ou mais foram reportados em 40 (83%) de 48 pacientes no grupo controle e 45 (87%) de 52 pacientes no grupo experimental. No grupo TDA + enzalutamida + SBRT, entretanto, 4 pacientes apresentaram piora transitória de dor nos sítios de tratamento radioterápico e 1 apresentou pneumonite G1 assintomática.

Comentário da avaliadora científica:

O estudo PCS 9 evidenciou benefício em sobrevida livre de progressão radiográfica (SLPr) com a associação da terapia direcionada às metástases ao tratamento sistêmico em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração e até 5 metástases, em comparação ao tratamento sistêmico exclusivo. Soma-se, assim, a evidências prévias como STOMP e ORIOLE, que demonstraram benefícios da MTD no câncer de próstata, embora em contexto distinto (doença castração-sensível), sugerindo possível adiamento do início da TDA em pacientes selecionados. Alguns pontos, entretanto, merecem atenção: a avaliação dos pacientes foi realizada com exames convencionais, e não com PET PSMA, o que pode limitar a eficácia da MTD. Além disso, a maioria recebeu apenas TDA no cenário sensível à castração (apenas um paciente recebeu docetaxel e nenhum recebeu ARPI), o que compromete a validade externa frente ao padrão atual. A população incluída também parece ter melhor prognóstico: maioria com doença recorrente, 1 a 3 metástases, e cerca de 80% com metástases ósseas e/ou linfonodais exclusivas — o que limita a extrapolação a casos com biologia mais agressiva (ex: metástases hepáticas). Ainda assim, o estudo tem mérito ao trazer evidência randomizada de benefício em SLPr em um cenário até então dominado por dados retrospectivos, posicionando a MTD como uma estratégia complementar no CPMRC, com toxicidade reportada relativamente baixa.

Avaliadora científica:

Dra. Rayssa Helena de Sena

Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP

Clinical Fellow no The Royal Marsden Hospital NHS Foundation Trust – Londres, Reino Unido

Oncologista titular na Oncologia D’Or – Hospital Santa Cruz, com foco em tumores geniturinários e gastrointestinais

Oncologista clínica no Hospital Universitário Evangélico Mackenzie e no Hospital São Vicente

Instagram: @rayssahsena

Cidade de atuação: Curitiba/PR