Highlights de de Pele e Sarcomas

SARCOMAS

Eficácia e segurança de ciclofosfamida metronômica (CM) versus doxorrubicina (DOXO) como tratamento de primeira linha em pacientes idosos com sarcomas de partes moles (SPM) avançados: estudo METROPHOLYS

Efficacy and safety of metronomic cyclophosphamide (MC) vs doxorubicin (DOXO) as first-line treatment in older patients (pts) with advanced soft tissue sarcomas (STS): The METROPHOLYS trial

A incidência de sarcomas de partes moles aumenta com a idade e, embora a doxorrubicina seja o tratamento padrão para sarcomas de partes moles metastáticos, a sub-representação de pacientes idosos em ensaios clínicos limita a evidência robusta para essa população. O estudo METROPHOLYS investigou a eficácia e segurança da ciclofosfamida metronômica (CM) comparada à doxorrubicina como primeira linha em pacientes idosos com SPM avançado.

Pacientes ≥ 70 anos foram randomizados (1:1) para receber doxorrubicina (DOXO) 60 mg/m² a cada 3 semanas por até 6 ciclos ou CM 50 mg/dia por via oral até progressão ou toxicidade inaceitável, em um estudo fase II multicêntrico e aberto. O desfecho primário foi tempo até falha do tratamento (TTF). Desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO) e toxicidade.

Entre 2018 e 2023, 42 dos 132 pacientes planejados foram randomizados (21 no braço CM; 18 no braço DOXO), quando o estudo foi interrompido. Entre os 39 pacientes que receberam ao menos um ciclo, eventos adversos de qualquer grau ocorreram em 66,7% no braço CM e 88,9% no braço DOXO. Houve 8 eventos adversos graves (4 no CM e 4 no DOXO). O TTF não diferiu significativamente entre os braços (CM: 2,3 meses; DOXO: não alcançado). A TRO foi maior no braço DOXO (30,8% vs 6,7%). As medianas de SLP e SG não apresentaram diferenças significativas: no CM, SLP de 2,3 meses e SG de 20,9 meses; no DOXO, SLP de 4,1 meses e SG de 19,1 meses. O escore G8 basal foi ≤14 em 68,4% dos pacientes e não se correlacionou com TTF, SLP ou SG.

Este estudo fornece evidências prospectivas sobre a atividade e a toxicidade da quimioterapia em pacientes idosos com SPM avançado. Apesar da descontinuação precoce por futilidade de recrutamento e do tamanho amostral reduzido, não foram observadas diferenças significativas em TTF, SLP, SG ou perfil de toxicidade entre DOXO e CM. A sobrevida global observada em ambos os braços foi superior à descrita em dados retrospectivos, sugerindo que pacientes idosos criteriosamente selecionados podem se beneficiar de tratamento sistêmico ativo. No entanto, a interpretação dos resultados deve considerar as limitações do estudo para orientar o manejo ideal dessa população.

CONgRAtS: estudo fase II randomizado de nivolumabe ± relatlimabe em pacientes com sarcomas de partes moles com TLS-positivos

CONgRAtS: A randomized phase II study of nivolumab ± relatlimab in patients with TLS-positive soft-tissue sarcomas

Inibidores de checkpoint imunológico (ICIs) apresentam eficácia limitada em sarcomas de partes moles (SPM) não selecionados. A presença de estruturas linfoides terciárias (TLS) prediz resposta ao bloqueio de PD-1, como demonstrado no estudo PEMBROSARC (Nat Med 2022). No entanto, muitos pacientes TLS-positivos (TLS+) não respondem à monoterapia com PD-1. LAG3, frequentemente coexpresso com PD-1 em linfócitos intratumorais exaustos, representa uma via inibitória complementar. Partindo da hipótese de que o bloqueio duplo PD-1 + LAG3 poderia potencializar a imunidade antitumoral em comparação ao bloqueio isolado de PD-1, o CONgRAtS tornou-se o primeiro estudo fase II randomizado a avaliar essa estratégia em SPM TLS+.

Pacientes com SPM avançado/metastático e TLS+ confirmados centralmente foram randomizados 1:1 para nivolumabe isolado (Braço B) ou nivolumabe + relatlimabe (Braço A). O desfecho primário foi taxa de pacientes livres de progressão em 6 meses (PFR 6m) pelo RECIST 1.1. Desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança.

Entre 332 pacientes triados, 68 (20,5%) foram confirmados TLS+ e randomizados (34 por braço). O PFR em 6 meses foi 26,7% (IC 95% 12,3–45,9) no Braço A e 39,4% (IC 95% 22,9–57,9) no Braço B, atendendo ao limiar pré-definido de eficácia em ambos os braços. A SLP mediana foi de 3,9 meses (IC 95% 2,0–7,4) no Braço A e 5,2 meses (IC 95% 2,8–9,4) no Braço B. A SG mediana foi 12,6 meses (IC 95% 9,3–19,8) no Braço A e 29,0 meses (IC 95% 12,7–não alcançado) no Braço B. Eventos adversos relacionados ao tratamento grau ≥3 ocorreram em 32,4% no Braço A e 29,4% no Braço B, sem sinais inesperados de toxicidade. Análises preliminares revelaram arquiteturas imunológicas distintas entre respondedores e não respondedores, sugerindo diferenças em maturação de TLS, enriquecimento de células B/plasmócitos e padrões de expressão de quimiocinas associados ao benefício terapêutico.

O CONgRAtS é o primeiro estudo randomizado que valida TLS como biomarcador preditivo em imunoterapia para SPM. A adição de relatlimabe ao nivolumabe não melhorou a eficácia em relação à monoterapia com PD-1. Ambos os braços superaram dados históricos, reforçando o valor clínico da seleção de pacientes baseada em TLS. Análises imunológicas multidimensionais em curso podem esclarecer mecanismos de resposta e orientar estratégias combinatórias futuras, aprimorando o desenvolvimento racional de imunoterapia em sarcomas.

Resultados finais do estudo RAR-IMMUNE: ensaio clínico fase III, randomizado, comparativo, prospectivo e multicêntrico, avaliando a eficácia de nivolumabe + ipilimumabe (N+I) versus pazopanibe (P) em pacientes com sarcoma avançado de subtipo raro

Final results of the RAR-IMMUNE study: A randomized, comparative, prospective, multicenter phase III trial of the efficacy of nivolumab + ipilimumab (N+I) versus pazopanib (P) in patients (pt) with advanced sarcoma (S) of rare subtype

O uso de imunoterapia em subtipos raros de sarcoma permanece pouco explorado. O estudo RAR-IMMUNE teve como objetivo avaliar a eficácia de N+I versus P em sarcomas avançados de subtipo raro.

Foram incluídos histotipos raros (incidência <5% de todos os sarcomas). Dentro os principais critérios de inclusão estavam doença avançada resistente ao tratamento padrão. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP). Desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO), duração da resposta, sobrevida global (SG), qualidade de vida (QoL) e tolerabilidade. Um total de 116 pacientes foram randomizados entre N+I (n=59) e P (n=57). Entre 16 subtipos os mais frequentes foram: cordoma (21%), SFT (13%), angiossarcoma (10%), sarcoma epitelioide, DSRCT e EHE (7% cada). No início do estudo, 80% tinham doença metastática e 65% haviam recebido tratamento sistêmico prévio.

A SLP mediana foi 3,8 meses (IC 95% 2,1–5,6) no braço N+I vs 4,0 meses (IC 95% 3,6–7,6) no braço P (HR 1,03; IC 95% 0,69–1,55; p=0,88). A TRO foi 15,3% (IC 95% 7,2–27,0), incluindo 1 RC, no braço N+I vs 5,3% (IC 95% 1,1–14,6) no braço P. A SG mediana foi 18,6 meses para N+I vs 18,5 meses para P (HR 0,88; IC 95% 0,56–1,38; p=0,57).

Pacientes tratados com pazopanibe apresentaram mais eventos adversos relacionados ao tratamento grau ≥3 que N+I (47% vs 24%). Os eventos adversos mais comuns foram: fadiga (16,9%) e diarreia (13,6%) no braço N+I, e hipertensão (36,8%), fadiga (33,3%), diarreia (15,8%) e distúrbios hepatobiliares (10,5%) no braço P.

Como conclusão, o estudo RAR-IMMUNE não demonstrou benefício de N+I em comparação com pazopanibe em termos de SLP ou SG na população global de sarcomas raros avaliados. Apesar de uma maior taxa de resposta objetiva observada com N+I, esse achado não se traduziu em vantagem de SLP ou SG. O perfil de toxicidade foi mais favorável para N+I, com menor taxa de eventos adversos grau ≥3 em comparação ao braço pazopanibe.

Avaliador científico:

Dr. Fernando Moraes de Moura

Oncologista clínico pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)

Oncologista no Hospital Moinhos de Vento – Porto Alegre/RS

Responsável Técnico no Centro de Oncologia do Hospital Vila Nova

Cidade de Atuação: Porto Alegre/RS