Highlights de Tumores Ginecológicos

TUMORES GINECOLÓGICOS

Pembrolizumabe versus placebo associado a paclitaxel semanal ± bevacizumabe em câncer de ovário recorrente resistente à platina: resultados do estudo randomizado duplo-cego de fase III ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96

Colombo N. et al. Pembrolizumab vs placebo plus weekly paclitaxel ± bevacizumab in platinum-resistant recurrent ovarian cancer: Results from the randomized double-blind phase III ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 study

O estudo ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 comparou pembrolizumabe com placebo, ambos associados a paclitaxel semanal ± bevacizumabe, em 643 pacientes com câncer de ovário recorrente resistente à platina, previamente tratadas com 1–2 linhas de quimioterapia e com progressão ≤6 meses após a última dose de platina. As pacientes foram randomizadas (1:1) para receber pembrolizumabe 400 mg IV a cada 6 semanas ou placebo, combinados a paclitaxel 80 mg/m² nos dias 1, 8 e 15 de ciclos de 3 semanas, com ou sem bevacizumabe 10 mg/kg a cada 2 semanas, até progressão ou toxicidade. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP); o secundário principal, sobrevida global (SG). Após seguimento mediano de 15,6 meses, o pembrolizumabe melhorou significativamente a SLP tanto no subgrupo PD-L1 CPS ≥ 1 (8,3 vs 7,2 meses; HR 0,72; IC95% 0,58–0,89; p = 0,0014) quanto na população total (8,3 vs 6,4 meses; HR 0,70; IC95% 0,58–0,84). O tratamento combinou benefício clínico e estatístico em SLP, com ganho em SG na população PD-L1 CPS ≥ 1 e perfil de segurança manejável.

O estudo ENGOT-ov65/KEYNOTE-B96 é o primeiro ensaio de fase III a demonstrar benefício com imunoterapia no câncer de ovário platino-resistente. Elementos importantes para esse resultado podem estar atribuídos ao desenho do estudo, com a inclusão de pacientes em linhas mais precoces de tratamento, predominantemente PD-L1 positivas (≈ 70%) e uma população majoritariamente de resistência a platina precoce. Além disso, a escolha do esquema com paclitaxel semanal ± bevacizumabe foi particularmente interessante pelo potencial efeito de imunomodulação que essas drogas exercem em conjunto com a imunoterapia — favorecendo o sinergismo imunológico e potencializa a ação do pembrolizumabe. Apesar dos desfechos encorajadores, observou-se uma taxa elevada de descontinuação relacionada ao uso contínuo do paclitaxel, sem folga, sendo a neuropatia a principal causa, o que pode limitar a adoção ampla desse regime. Na prática, o esquema surge como alternativa terapêutica para pacientes com doença platino-resistente e PD-L1 positivas, desde que respeitados os critérios de inclusão do estudo — em especial a indicação em linhas mais precoces —, ressaltando a importância da seleção criteriosa dos casos e do manejo atento das toxicidades.

ROSELLA (GOG3073, ENGOT-ov72, APGOT-OV10): Relacorilant + nab-paclitaxel no subgrupo de pacientes com câncer de ovário resistente à platina (PROC) previamente expostas a um inibidor de PARP

Lorusso D et al. ROSELLA (GOG3073, ENGOTov72, APGOT-OV10): Relacorilant + nab-paclitaxel in the subgroup of patients with platinum-resistant ovarian cancer (PROC) previously exposed to a PARP inhibitor

O estudo de fase 3 ROSELLA demonstrou que a adição de relacorilante ao nab-paclitaxel prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG) em pacientes com câncer de ovário recorrente resistente à platina (PROC). Este estudo apresenta os resultados de uma análise pré-planejada do subgrupo previamente exposto a inibidores de PARP (PARPi), população associada a pior resposta à quimioterapia subsequente.

As pacientes foram randomizadas (1:1) para receber relacorilante (150 mg no dia anterior, no dia e no dia seguinte ao nab-paclitaxel) + nab-paclitaxel (dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias) ou nab-paclitaxel isolado, sendo SLP e SG os desfechos primários. Das 381 pacientes incluídas (ITT), 234 (61%) foram previamente expostas a PARPi, e 78% apresentaram progressão durante o uso. As características basais foram semelhantes entre os grupos.

Observou-se benefício semelhante na população total e no subgrupo com PARPi prévio: SLP de 6,5 vs 5,5 meses (HR 0,70; IC95% 0,54–0,91; p=0,0076) na ITT e 7,4 vs 4,6 meses (HR 0,60; IC95% 0,42–0,85; p=0,0035) com PARPi; SG de 16,0 vs 11,5 meses (HR 0,69; IC95% 0,52–0,92; p=0,0121) na ITT e 15,6 vs 12,6 meses (HR 0,77; IC95% 0,53–1,13; p=0,1834) com PARPi. Esses resultados demonstram que o benefício da combinação de relacorilante + nab-paclitaxel se estende ao subgrupo de pacientes previamente expostas a PARPi.

Os resultados dessa análise exploratória do estudo ROSELLA são particularmente relevantes por abordarem uma população de grande necessidade clínica não atendida — as pacientes com câncer de ovário platino-resistente previamente expostas a inibidores de PARP, que representam a maioria dos casos de recorrência e apresentam resposta limitada à quimioterapia subsequente. Embora se trate de uma análise de subgrupo, os dados sugerem um benefício consistente e potencialmente estendido nessa população, reforçando o papel do relacorilante como agente quimiossensibilizador com atividade independente de biomarcadores. Esse perfil, aliado ao bom perfil de segurança e à ação independente da expressão do receptor de glicocorticoide, destaca o relacorilante como uma opção promissora no cenário pós-PARP e platino-resistente, em um contexto terapêutico com poucas alternativas eficazes disponíveis.

ICON8B: estudo fase III do GCIG que compara quimioterapia semanal em dose densa + bevacizumabe versus quimioterapia a cada três semanas + bevacizumabe como tratamento de primeira linha em pacientes com câncer epitelial de ovário (EOC) estágio III-IV de alto risco: análise final de sobrevida global (SG)

Clamp AR et al. ICON8B: GCIG phase III randomised trial comparing first-line weekly dose-dense chemotherapy + bevacizumab to three-weekly chemotherapy + bevacizumab in high-risk stage III-IV epithelial ovarian cancer (EOC): Final overall survival (OS) analysis

No ICON8B, o uso de paclitaxel semanal em dose densa (ddwT) associado à carboplatina (C) e bevacizumabe (BEV) como primeira linha aumentou a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana em 5,5 meses em comparação ao esquema padrão (22,2 vs 16,7 meses; HR 0,75; IC95% 0,62–0,90; p=0,002). Foram incluídas pacientes com câncer de ovário epitelial estágio III (doença residual >1 cm de diâmetro após cirurgia upfront ou necessidade de quimioterapia primária) e IV. As participantes foram randomizadas (1:1:1) para três braços. Braço 1: carboplatina AUC 5/6 + taxano 175 mg/m² + BEV 7,5 mg/kg a cada 3 semanas. Braço 2: carboplatina AUC 5/6 a cada três semanas + ddwT 80 mg/m². Braço 3: C AUC 5/6 a cada três semanas + ddwT 80 mg/m² + BEV 7,5 mg/kg a cada três semanas.

Foram administrados até seis ciclos de quimioterapia e até 18 de BEV. O recrutamento para o braço B2 foi interrompido após o ICON8 não demonstrar ganho de SLP com C a cada três semanas + paclitaxel semanal em relação a carboplatina + paclitaxel a cada três semanas. Um total de 579 pacientes foi incluído, com 93% em estágio IIIC/IV, 84% submetidas à quimioterapia primária com cirurgia subsequente planejada, 14% à cirurgia primária imediata e 2% inoperáveis; 50,2% tiveram análise para mutações germinativas BRCA1/2. Após seguimento mediano de 72 meses, a SG mediana foi de 49,8 meses (IC95% 43,7–54,5) no B3 e 39,6 meses (IC95% 34,7–45,0) no B1 (HR 0,79; IC95% 0,65–0,95; p=0,010). Em pacientes com EOC estágio III–IV de alto risco, o uso de paclitaxel semanal em dose densa combinado à carboplatina a cada três semanas + bevacizumabe como terapia sistêmica de primeira linha aumentou a SG mediana em 10,2 meses em comparação ao esquema padrão.

O ICON8B é um estudo positivo e clinicamente relevante, mostra ganho de SG com o uso de carboplatina e paclitaxel em dose densa + bevacizumabe como primeira linha em doença avançada. Contudo, foi conduzido antes da consolidação dos inibidores de PARP (iPARP) como padrão de manutenção em tumores HRD positivos, o que limita sua aplicabilidade ao cenário atual. A ausência de estratificação por BRCA/HRD dificulta interpretar o real impacto desse regime nessa população. Além disso, a maior incidência de toxicidade hematológica (anemia G3/4) levanta dúvidas sobre o efeito desse regime na tolerância e adesão subsequente aos iPARP. Por outro lado, em pacientes HRD negativos, em que o benefício dos iPARP é restrito, o regime carboplatina + paclitaxel semanal + bevacizumabe pode ser uma alternativa promissora, especialmente em casos com citorredução incompleta. Ainda assim, sua adoção ampla requer a publicação completa dos resultados. Em suma, o ICON8B reforça o papel do regime de dose densa com bevacizumabe como uma opção válida, mas suas conclusões devem ser interpretadas com cautela diante do novo cenário terapêutico moldado pelos iPARPs, especialmente nos tumores HRD positivos.

Resultados finais de sobrevida global (SG) do ensaio randomizado duplo-cego de fase III AtTEnd/ENGOT-EN7, que avaliou atezolizumabe em combinação com paclitaxel e carboplatina em mulheres com câncer de endométrio avançado ou recorrente

Ginesta M.P.B. et al. Final overall survival (OS) results from the randomized double-blind phase III AtTEnd/ENGOT-EN7 trial evaluating atezolizumab in combination with paclitaxel and carboplatin in women with advanced/recurrent endometrial cancer

O estudo AtTEnd avaliou atezolizumabe + carboplatina e paclitaxel (CP) em pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente, mostrando melhora da sobrevida livre de progressão (SLP) (HR 0,74; IC95% 0,61–0,91; p=0,022), especialmente em tumores dMMR (HR 0,36; IC95% 0,23–0,57; p=0,0005). Esta atualização apresentou os resultados finais de SG. Foram incluídas 549 pacientes: 125 (22,8%) dMMR e 409 (74,5%) pMMR. Não houve ganho significativo em SG na população por intenção de tratar (ITT) (HR 0,87; IC95% 0,69–1,10; p=0,0824; mediana 36,0 vs 30,5 meses). Em dMMR, atezolizumabe melhorou significativamente a SG (HR 0,49; IC95% 0,28–0,83; p=0,0038; mediana não atingida vs 31,8 meses), enquanto na população pMMR não houve benefício (HR 1,02; IC95% 0,78–1,34; p=0,6644; mediana 30,0 vs 30,2 meses). A adição de atezolizumabe à quimioterapia não demonstrou ganho de SG na população ITT, mas houve benefício relevante em pacientes com tumores dMMR.

Apesar da ausência de ganho em SG na população ITT, os resultados finais do AtTEnd reforçam a eficácia na imunoterapia no câncer de endométrio dMMR. Esses achados reacendem a discussão sobre diferenças de eficácia entre anti–PD-1 e anti–PD-L1, já destacadas em metanálises que indicam maior benefício dos anti–PD-1 nas populações pMMR. Sob o aspecto biológico, os anti–PD-1 bloqueiam as interações PD-1/PD-L1 e PD-1/PD-L2, enquanto os anti–PD-L1 mantêm ativa a ligação PD-1/PD-L2, o que pode favorecer escape imunológico e justificar a menor eficácia nesse grupo.

Outros fatores que podem ter influenciado os desfechos incluem a baixa taxa de crossover para imunoterapia (~45%) e a inclusão de cerca de 20% de pacientes asiáticas, sugerindo possíveis diferenças étnicas e biológicas na resposta ao tratamento. O atezolizumabe ainda não é aprovado para câncer de endométrio, e os resultados reforçam a necessidade clínica não atendida na população pMMR, que demanda novas estratégias terapêuticas e abordagens direcionadas.

Avaliadora científica:

Dra. Marcela Bonalumi dos Santos

Oncologista clínica pelo A.C.Camargo Cancer Center – São Paulo/SP

Oncologista clínica no Grupo Oncoclínicas e no Hospital da Mulher

Diretora de Advocacy do grupo EVA

Instagram: @marcelabonalumi.onco

Cidade de Atuação: São Paulo/SP