Osimertinibe neoadjuvante para câncer de pulmão de não pequenas células ressecável, com mutação do EGFR.

Resumo do artigo:

O estudo NEOADAURA, publicado em 2025, é um ensaio clínico randomizado, de fase III, que investigou a eficácia do osimertinibe em tratamento neoadjuvante, com ou sem quimioterapia, para pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) ressecável, com mutação no EGFR, estágios II–IIIB. O racional clínico baseia-se no papel já consolidado do osimertinibe em cenário adjuvante (estudo ADAURA) e na hipótese de que sua administração antes da cirurgia poderia reduzir carga tumoral, aumentar resposta patológica e prolongar a sobrevida.

No delineamento do estudo, 358 pacientes foram randomizados em proporção 1:1:1 para receberem osimertinibe + quimioterapia à base de platina, osimertinibe monoterapia e placebo + quimioterapia (controle). O regime de quimioterapia consistiu-se de três ciclos a cada três semanas, enquanto o osimertinibe foi administrado por via oral (80 mg/dia) por até nove semanas antes da cirurgia. O desfecho primário foi resposta patológica maior (RPM), avaliada por revisão central cega, enquanto a sobrevida livre de eventos (SLE) foi o desfecho secundário. A segurança e a tolerabilidade também foram avaliadas.

A população estudada estava bem balanceada entre os grupos, com idade mediana de 65 anos, sendo a maioria de mulheres (66%), com ECOG/PS 0 (81%) e não fumantes (71%). Metade dos pacientes tinham estágio III e pouco mais de um terço tinham doença N2.

A maioria dos pacientes no estudo conseguiu completar a terapia neoadjuvante (90% no braço do osimertinibe + quimioterapia, 98% no braço do osimertinibe monoterapia e 93% no do placebo + quimioterapia). Além disso, a maioria dos pacientes recebeu osimertinibe adjuvante (82% no osimertinibe + quimioterapia; 86% no osimertinibe monoterapia e 80% no placebo + quimioterapia).

Os resultados demonstraram superioridade dos braços que continham osimertinibe em relação ao controle. A taxa de RPM foi de 26% no grupo osimertinibe + quimioterapia e de 25% no grupo osimertinibe isolado, contra apenas 2% no grupo quimioterapia isolada, diferença estatisticamente significativa (odds ratio de 19,82 e 19,28, ambos p < 0,0001). Um outro desfecho patológico importante é o downstaging de 53% em tumores N2 clínico para N0 ou N1 cirúrgico nos grupos que receberam osimertinibe comparado com 21% do grupo que recebeu placebo + quimioterapia.

Em torno de 90% dos pacientes foram submetidos à cirurgia, e 98% desses tiveram uma cirurgia completa (R0). 6% dos pacientes do grupo placebo + quimioterapia não foram para a cirurgia por progressão de doença (PD), enquanto nos grupos com osimertinibe, apenas 1%.

Em relação à sobrevida, com 15% de maturidade dos dados e um seguimento de apenas 14,3 meses, a SLE foi de 14,3, 18,3 e 14,3 meses para o osimertinibe + quimioterapia, osimertinibe monoterapia e placebo + quimioterapia, respectivamente, com hazard ratio (HR) de 0,5, comparando osimertinibe + quimioterapia com placebo + quimioterapia e HR 0,72, comparando osimertinibe monoterapia com placebo + quimioterapia. Parece haver uma associação entre RPM e SLP.

Quanto à segurança, os eventos adversos foram consistentes com os perfis já conhecidos das terapias, sem novos sinais de toxicidade significativos. Durante a neoadjuvância, houve 89%-93% de efeitos adversos (EA) de qualquer grau. As taxas de descontinuação por eventos adversos graves permaneceram aceitáveis e comparáveis entre os grupos.

Comentário do avaliador científico:

O estudo NeoADAURA investigou o osimertinibe em cenário neoadjuvante para câncer de pulmão de células não pequenas com mutação em EGFR. Trata-se de um ensaio fase III, randomizado e avaliação central cega, que demonstrou benefício significativo em resposta patológica maior, seu objetivo primário, e uma tendência de benefício em sobrevida livre de eventos quando comparado à quimioterapia isolada. Apesar de ser um estudo positivo, o benefício aditivo da terapia neoadjuvante à terapia adjuvante permanece incerto.

Importante notar que no estudo metade dos pacientes eram do estágio III e um terço tinham doença N2. Portanto, tumores de pior prognóstico, que podem ter se beneficiado do downstaging antes da cirurgia. Além disso, a adição da quimioterapia ao osimertinibe parece não oferecer benefício nos desfechos patológicos.

O endpoint secundário de SLE mostrou uma tendência de benefício, mas ainda bastante imaturo para definir a estratégia como padrão de tratamento. Trata-se na verdade de uma opção de tratamento, principalmente naqueles pacientes que necessitam de início rápido do tratamento sistêmico, para melhora do PS para a cirurgia. Outro ponto positivo é a ausência de novos sinais de toxicidade, corroborando o perfil de segurança já conhecido da droga.

Contudo, permanecem desafios a serem elucidados, como o impacto definitivo em sobrevida global, definição do papel relativo de monoterapia versus combinação com quimioterapia, principalmente no subgrupo de pacientes com comutações que geram resistência ao osimertinibe (TP53, STK11, KEAP1, MET) e questões de custo-efetividade.

Ainda assim, os resultados sugerem que o osimertinibe pode redefinir o padrão de tratamento neoadjuvante em CPNPC EGFR-mutado ressecável, ampliando as fronteiras da terapia personalizada no cenário curativo.

Citação: He, J. et al., Neoadjuvant Osimertinib for Resectable EGFR-Mutated Non–Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 43:2875-2887. ://doi.org/10.1200/JCO-25-00883

Avaliador científico:

Dr. Fábio de Figueirêdo Chaves

Oncologia clínica pelo Hospital Haroldo Juaçaba – Rede ICC Saúde.

Oncologista e pesquisador clínico do Hospital Haroldo Juaçaba – Rede ICC Saúde.

Preceptor da residência médica em oncologia clínica do Hospital Haroldo Juaçaba – Rede ICC Saúde.

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Cidade de atuação: Fortaleza/CE