Imunoterapia no tratamento neoadjuvante do câncer retal localmente avançado

Resumo do artigo:

O estudo SPRING–01 avaliou a adição de sintilimabe, um anticorpo monoclonal anti-PD–1, com quimioterapia baseada em capecitabina e oxaliplatina após um curso de radioterapia de curta duração como tratamento neoadjuvante total em pacientes com câncer retal localmente avançado.

O SPRING–01 é um ensaio clínico randomizado, aberto, de fase 2, realizado em centro único, no qual os pacientes foram randomizados para receber tratamento neoadjuvante total com radioterapia de curta duração, seguido de seis ciclos de quimioterapia com capecitabina–oxaliplatina com ou sem a adição de sintilimabe. Após 2 a 3 semanas, os pacientes eram submetidos à cirurgia de excisão total do mesorreto, sendo que aqueles que ainda apresentavam linfonodos laterais positivos os tinham dissecados durante a cirurgia. O desfecho primário do estudo foi avaliar a taxa de resposta patológica completa (RPC).

Os critérios de inclusão do estudo foram: pacientes de 18 a 85 anos, com ECOG 0–1, sem tratamento oncológico prévio, com biópsia confirmando adenocarcinoma de reto localmente avançado, ou seja, com pelo menos 1 dos seguintes critérios, T3–4, linfonodos clinicamente acometidos, invasão vascular extramural, envolvimento da fáscia mesorretal ou linfonodos laterais positivos.

O estudo triou 116 pacientes, dos quais 98 eram elegíveis, sendo randomizados 49 para o grupo controle (capecitabina–oxaliplatina) e 49 para o grupo experimental (sintilimabe + capecitabina–oxaliplatina). Todos os pacientes eram asiáticos, 69% do sexo masculino, cerca de 87% com linfonodos positivos, 54% com envolvimento da fáscia mesorretal e 74% com invasão vascular extramural.

Após um acompanhamento médio de 25 meses, a taxa de RPC na população com intenção de tratar foi de 59,2% no grupo experimental e 32,7% no grupo controle, com significância estatística (p=0,015).

O tratamento foi bem tolerado, e todos os pacientes de ambos os grupos completaram o tratamento com radioterapia de curta duração. Além disso, 40 dos 49 pacientes do grupo experimental receberam os 6 ciclos de sintilimabe + capecitabina–oxaliplatina, e 41 dos 49 pacientes do grupo controle receberam os 6 ciclos de capecitabina–oxaliplatina. Apenas 3 pacientes do grupo experimental tiveram atraso nas doses de sintilimabe e 4 (10%) necessitaram de ajuste de dose da capecitabina–oxaliplatina, enquanto 5 (12%) do grupo controle precisaram de ajuste de dose da capecitabina–oxaliplatina. O efeito adverso de graus 3–4 mais comum foi trombocitopenia, em ambos os grupos.

Nenhum paciente do grupo experimental teve o tratamento neoadjuvante descontinuado ou deixou de realizar a cirurgia por progressão de doença. No entanto, no grupo controle 3 pacientes descontinuaram a terapia neoadjuvante e 3 não foram submetidos à cirurgia por apresentarem progressão de doença.

Complicações pós-operatórias foram observadas em 11 (24%) pacientes no grupo experimental comparado com 5 (11%) pacientes no grupo controle. Essa diferença, entretanto, sem significância estatística. A principal complicação em ambos os grupos foi hipoalbuminemia. Não houve mortes dentro de 60 dias de pós-operatório, e a média de dias de internação após a cirurgia foi de 6 dias em ambos os grupos.

Até o momento, observaram–se eventos de progressão de doença em 6 (12%) pacientes no grupo experimental e 12 (25%) no grupo controle.

Esses dados evidenciam melhores taxas de RPC nos pacientes com câncer de reto localmente avançado que receberam tratamento neoadjuvante total com adição de sintilimabe.

Comentário do avaliador científico:

O estudo SPRING–01 avaliou a taxa de RPC do tratamento neoadjuvante total, baseado em radioterapia de curta duração seguida de regime de quimioterapia, com ou sem sintilimabe, na população com câncer de reto localmente avançado, apresentando resultado positivo para o desfecho primário.

O uso de anti–PD–1 em pacientes com câncer colorretal e instabilidade de microssatélite ou deficiência de reparo do DNA tem mostrado resultados positivos. No entanto, apenas cerca de 2 a 5% da população do estudo apresentam essas características. Assim, explorar a combinação de radioterapia com imunoterapia que, por atuar no microambiente tumoral, aumenta a liberação de antígenos e a infiltração de células T CD8+, pode resultar em melhores respostas sistêmicas antitumorais, independentemente da presença de instabilidade de microssatélite ou deficiência de reparo.

É interessante observar que o estudo é positivo quanto ao seu desfecho primário, a taxa RPC. No entanto, esse desfecho não se correlaciona necessariamente com ganho de sobrevida global.

Citação: Tian F, Dai H, Sha D, et al. Total neoadjuvant treatment with short-course radiotherapy followed by sintilimab plus capecitabine-oxaliplatin versus short-course radiotherapy followed by capecitabine-oxaliplatin in patients with locally advanced rectal cancer (SPRING-01): a single-centre, open-label, phase 2, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1043-1054. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00286-4.

Avaliador científico:

Dra. Giovana Parron Paim

Oncologista clínica pela Universidade de São Paulo – Ribeirão Preto/SP

Oncologista e preceptora de residência clínica de oncologia na Universidade Estadual Paulista (UNESP) e na Oncomed

Instagram: @giovanappaim

Cidade de atuação: Botucatu/SP