KEYNOTE 177: dados de seguimento de 5 anos com anti-PD-1 no câncer colorretal avançado com MSI-H/dMMR [▶ Comentário em vídeo]

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Resumo do artigo:

O estudo KEYNOTE-177 avaliou o uso de pembrolizumabe (anti-PD-1) versus tratamento padrão (quimioterapia) em paciente com adenocarcinoma colorretal metastático com instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência de enzimas de reparo do DNA (dMMR) no cenário de primeira linha. Os resultados prévios, com um seguimento mediano de 44,5 meses, demonstravam uma melhora estatística e clinicamente significativa na sobrevida livre de progressão com pembrolizumabe em relação à quimioterapia, embora não tenha sido observada uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida global.

Trata-se de um ensaio randomizado, de fase 3, aberto, conduzido em 23 países. Foram incluídos pacientes com adenocarcinoma colorretal estágio IV com MSI-H/dMMR sem tratamento prévio no cenário avançado. Os participantes foram randomizados (1:1) para receber pembrolizumabe (200 mg, EV, a cada 3 semanas) ou quimioterapia à escolha do investigador (FOLFOX ou FOLFIRI, com ou sem bevacizumabe, ou cetuximabe). O tratamento com pembrolizumabe foi administrado por até 35 ciclos (aproximadamente 2 anos) ou até a progressão da doença. Os pacientes alocados no braço de quimioterapia poderiam receber pembrolizumabe após progressão de doença.

Os desfechos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Os desfechos secundários incluíram taxa de resposta objetiva (TRO) e segurança. A distribuição das características da população entre os dois grupos foi uniforme, com idade média de 63 anos, predominando tumores do cólon direito e maior prevalência de mutações de BRAF.

Nesta atualização de seguimento longo de 73,3 meses, manteve-se um benefício robusto de sobrevida livre de progressão (SLP) com a terapia anti-PD1. A SLP foi de 16,5 meses (IC 95% 5,40 – 38,1) no braço pembrolizumabe e 8,2 meses (IC 95% 6,20 – 10,3) no braço quimioterapia (HR 0,60; IC 95% 0,45 – 0,79). A proporção de pacientes vivos e sem progressão de doença em 5 anos foi de 34% no grupo do pembrolizumabe e de 7,6% no grupo de quimioterapia.

A mediana de sobrevida global (SG) foi de 77,5 meses (IC 95% 49,2 – NR) no grupo pembrolizumabe e de 36,7 meses (IC 95% 27,6 – 65,3) no grupo que recebeu quimioterapia (HR 0,73; IC 95% 0,53 – 0,99), demonstrando uma tendência de melhor sobrevida no braço da imunoterapia, embora não estatisticamente significativa.

Em relação à taxa de resposta objetiva, observou-se uma maior taxa de resposta no grupo pembrolizumabe, com uma diferença absoluta de 12,6% entre os grupos, sendo de 45,8% (IC 95% 37,7% – 54,0%) com pembrolizumabe e de 33,1% (IC 95% 25,8% – 41,1%) com quimioterapia. Além disso, 27 pacientes (17,6%) do braço pembrolizumabe apresentaram resposta completa versus 7 pacientes (4,5%) do braço quimioterapia.

Quanto à segurança, o grupo pembrolizumabe teve um perfil de toxicidade mais favorável do que o grupo de quimioterapia. Eventos adversos grau 3 a 5 relacionados ao tratamento foram relatados em 33 pacientes (21,6%) no braço com pembrolizumabe contra 96 (67,1%) no braço da quimioterapia. Os eventos adversos mais comuns (≥20%) no grupo pembrolizumabe foram diarreia e fadiga, e no grupo quimioterapia foi náusea, diarreia, fadiga, estomatite, neutropenia e neuropatia periférica.

Comentário do avaliador científico:

O KEYNOTE-177 é um estudo notável no campo da oncologia gastrointestinal. Foi o primeiro estudo de fase 3 a demonstrar benefício com o uso em primeira linha de imunoterapia em monoterapia em pacientes com câncer colorretal metastático com dMMR/MSI-H. O estudo é positivo para seu desfecho primário em relação à sobrevida livre de progressão, e demonstrou um melhor perfil de toxicidades em relação à quimioterapia.

Quanto ao dado de sobrevida global, observou-se uma taxa de sobrevida global em 5 anos de mais de 50% no grupo pembrolizumabe, demonstrando um benefício numérico relevante, apesar da ausência de significância estatística. Aprovado desde 2021 pela ANVISA, o uso de pembrolizumabe em monoterapia como terapia de primeira linha nos pacientes com MSI-H/ dMMR foi um grande marco nesse cenário, mudando a prática clínica e tornando-se o padrão de tratamento.   

Paralelamente, o estudo CheckMate 8HW, também de fase 3, atualmente em andamento, está avaliando a imunoterapia dupla (um anti-PD-1 mais um anti-CTLA-4) neste cenário. Os dados preliminares promissores colocam essa estratégia como uma nova potencial alternativa de tratamento padrão.

Citação: André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt CJA, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 5-year follow-up from the randomized phase III KEYNOTE-177 study. Ann Oncol. 2025 Mar;36(3):277-284. doi: 10.1016/j.annonc.2024.11.012.

Avaliador científico:

Dr. Juliano Vicente Rodrigues

Oncologista Clínico pela ISCMPA/UFCSPA – Porto Alegre/RS

Oncologista Clínico no Hospital Santa Casa de Porto Alegre – Porto Alegre/RS

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @julianoovr

Cidade de Atuação: Porto Alegre/RS

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Antonio Dal Pizzol Junior.