Resposta patológica completa com a adição de imunoterapia à quimioterapia neoadjuvante no câncer de mama precoce RE+/HER2− de alto risco (KN-756)

Resumo do artigo:

O estudo KEYNOTE-756 foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de fase 3, objetivando avaliar a eficácia e segurança da adição do pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante seguida de pembrolizumabe adjuvante em pacientes com câncer de mama precoce de alto risco, RE+/HER2−. O ensaio clínico envolveu 1.278 pacientes com câncer de mama RE+/HER2− de alto risco (grau 3), classificados como T1c-2 (≥2 cm) e cN1-2 ou T3-4, cN0-2, que foram aleatoriamente designados para receber neoadjuvante pembrolizumabe (200 mg a cada 3 semanas) com paclitaxel semanal por 12 semanas, seguido de quatro ciclos de doxorrubicina ou epirrubicina – com ciclofosfamida. Após a cirurgia, os pacientes receberam pembrolizumabe adjuvante ou placebo por nove ciclos, juntamente com terapia endócrina. Os principais desfechos primários do estudo foram a taxa de resposta patológica completa (pCR) e a sobrevida livre de eventos (SLE) na população por intenção de tratar.

No total, 635 pacientes foram alocados para o braço de pembrolizumabe-quimioterapia e 643 para o braço de placebo-quimioterapia. Na primeira análise interina pré-especificada, a taxa de pCR foi significativamente maior no grupo de pembrolizumabe (24,3%) em comparação ao grupo placebo (15,6%), com uma diferença absoluta de 8,7%. O valor de P foi 0,00005, indicando que o benefício foi estatisticamente significativo. A sobrevida livre de eventos não foi madura nessa análise. Durante a fase neoadjuvante, eventos adversos graves relacionados ao tratamento (grau ≥3) ocorreram em 52,5% dos pacientes no grupo de pembrolizumabe-quimioterapia, contra 46,4% no grupo placebo-quimioterapia.

Os resultados foram consistentes em subgrupos definidos por características demográficas e clínicas. Em particular, observou-se um maior benefício na taxa de pCR em pacientes com maior expressão de PD-L1. A diferença de tratamento no subgrupo com PD-L1 combinado positivo (CPS) ≥10 foi de 13,2 pontos percentuais, enquanto para CPS ≥20 foi de 17,4 pontos percentuais. O benefício também foi notável em pacientes com ER positivo <10%, com uma taxa de pCR de 55,9% no grupo de pembrolizumabe-quimioterapia, em comparação com 30,2% no grupo placebo-quimioterapia.

Além disso, o estudo demonstrou que a adição de pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante levou a uma maior redução da carga residual tumoral (RCB) após a cirurgia. Mais pacientes no grupo de pembrolizumabe apresentaram níveis mais baixos de carga residual, com 35% alcançando RCB-0 ou RCB-1, contra 23,6% no grupo placebo. Esses dados sugerem que a combinação pode ter um impacto positivo na redução do tumor remanescente após a cirurgia.

Em termos de segurança, os eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em 98,4% dos pacientes no grupo de pembrolizumabe-quimioterapia e 98,6% no grupo placebo-quimioterapia. Os efeitos adversos mais comuns foram alopecia, náusea, fadiga e anemia. Eventos adversos imunomediados, como hipotiroidismo, hipertireoidismo e pneumonite, foram mais frequentes no grupo de pembrolizumabe (32,8% contra 7,0% no grupo placebo), com eventos graves ocorrendo em 7,1% dos pacientes no grupo pembrolizumabe, contra 1,2% no grupo placebo.

Comentário do avaliador científico:

O estudo KEYNOTE-756, conduzido ao longo de vários anos, utilizou uma metodologia rigorosa, com randomização e duplo-cego, garantindo alta confiabilidade nos resultados. A pesquisa incluiu pacientes com câncer de mama RE+/HER2− de alto risco, permitindo uma análise detalhada do impacto do pembrolizumabe na resposta patológica completa (pCR) e na sobrevida livre de eventos. A taxa de pCR foi significativamente maior no grupo que recebeu pembrolizumabe (24,3%) comparado ao grupo controle (15,6%). Esse efeito positivo foi observado de forma consistente em diferentes estágios da doença, status linfonodal, níveis de PD-L1 e receptores hormonais. No entanto, o maior benefício foi notado em tumores linfonodo-positivos, com baixa expressão de estrogênio (<10%) e alta expressão de PD-L1. A análise mais recente também reforçou essa tendência, mostrando um benefício semelhante entre diferentes faixas etárias e status menopausal.

Além disso, a adição de pembrolizumabe à quimioterapia reduziu a carga residual tumoral, com mais pacientes migrando para os menores níveis de doença residual (RCB-0/1), principalmente em tumores com alta expressão de PD-L1 e baixa expressão de receptores hormonais. As análises exploratórias pós-hoc sugerem um possível benefício do pembrolizumabe, mas com amostras pequenas, o que exige cautela na interpretação desses resultados. A replicação desses achados em outros estudos é crucial para validar essas observações. A toxicidade foi dentro do esperado, e não houve atrasos no tempo de cirurgia ou início da terapia adjuvante. A consistência dos efeitos observados, como a associação entre menor carga residual e melhor EFS, reforça a importância clínica da abordagem. A seleção de pacientes dentro do espectro de doença luminal que possam se beneficiar de imunoterapia é importante e depende do conhecimento de biomarcadores. Além disso, o impacto definitivo do tratamento depende da maturação dos dados de SLP e desfechos de longo prazo nessa população específica de câncer de mama.

Citação:

Cardoso F, O’Shaughnessy J, Liu Z, et al. Pembrolizumab and chemotherapy in high-risk, early-stage, ER+/HER2- breast cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Feb;31(2):442-448. doi: 10.1038/s41591-024-03415-7.

Avaliador científico:

Dra. Érika Andrade Rocha

Oncologista clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) – São Paulo/SP

Oncologista clínica no Grupo AMO/DASA – Salvador/BA

Mestranda em Patologia Humana pela Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)

Instagram: @erikaandrade.oncologista

Cidade de atuação: Salvador/BA