Toripalimabe com Quimioterapia como Tratamento de Primeira Linha para Câncer de Pulmão de Pequenas Células com Doença Extensa: O Estudo Clínico Randomizado de Fase 3 EXTENTORCH

Título em inglês:

Toripalimab Plus Chemotherapy as a First-Line Therapy
for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The Phase 3 EXTENTORCH Randomized Clinical Trial

Título em português:

Toripalimabe com Quimioterapia como Tratamento de Primeira Linha para Câncer de Pulmão de Pequenas Células com Doença Extensa: O Estudo Clínico Randomizado de Fase 3 EXTENTORCH

Citação:

Cheng Y, Zhang W, Wu L, et al. Toripalimab Plus Chemotherapy as a First-Line Therapy for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The Phase 3 EXTENTORCH Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Nov 14:e245019. doi: 10.1001/jamaoncol.2024.5019.

Resumo do artigo:

O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) é um subtipo agressivo, com a maioria dos pacientes apresentando-se com doença extensa ao diagnóstico. A mediana de sobrevida global (SG) com platina e etoposídeo em primeira linha é de cerca de 10 meses, e a adição de imunoterapia (anti-PD-L1) nesse cenário trouxe um incremento de aproximadamente 2 meses.

O toripalimabe é um novo anticorpo IgG4 com ação anti-PD-1, apresentando uma maior afinidade de ligação do que o pembrolizumabe e o nivolumabe. O estudo EXTENTORCH, multicêntrico (realizado em 49 centros na China), duplo-cego e de fase 3, avaliou o uso de toripalimabe ou placebo combinados à quimioterapia (QT) como tratamento de primeira linha do CPPC com doença extensa, em pacientes adultos com ECOG 0 ou 1. Pacientes com metástases no sistema nervoso central previamente tratadas e assintomáticas poderiam ser incluídos. Não eram permitidos pacientes com histologias combinadas com CPPC, nem aqueles cujo diagnóstico de CPPC tivesse advindo de uma transformação histológica.

Os pacientes elegíveis foram randomizados (1:1) para receber toripalimabe 240 mg ou placebo, via endovenosa, a cada 3 semanas, com platina (cisplatina ou carboplatina) e etoposídeo por até 4-6 ciclos, seguidos de manutenção com toripalimabe ou placebo até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou até 2 anos de tratamento. Os desfechos primários do estudo foram a sobrevida livre de progressão (SLP) e a SG, avaliados pelo investigador.

Foram randomizados 442 pacientes elegíveis (223 no braço toripalimabe com QT e 219 no braço placebo com QT), com uma mediana de idade de 63 anos e predominância do sexo masculino (82,8%). A adição de toripalimabe à QT trouxe ganho estatístico em SLP, com HR de 0,67 (IC 95%, 0,54 – 0,82; p < 0,001). A mediana de SLP foi de 5,8 meses (IC 95%, 5,6 – 6,8) no braço toripalimabe e de 5,6 meses (IC 95%, 5,5 – 5,7) no braço placebo. As taxas de SLP em 6 meses e 1 ano, para os braços toripalimabe e placebo, foram, respectivamente, 47,1% vs. 36,3% e 18,1% vs. 4,9%.

Toripalimabe reduziu significativamente o risco de morte em 20% (HR 0,80; IC 95%, 0,65 – 0,98; p = 0,03). A mediana de SG foi de 14,6 meses (IC 95%, 12,9 – 16,6) no braço toripalimabe e de 13,3 meses (IC 95%, 11,8 – 14,4) no braço placebo. As taxas de SG em 1 ano e 2 anos, para os braços toripalimabe e placebo, foram, respectivamente, 63,1% vs. 54,9% e 25,9% vs. 19,5%.

A incidência de eventos adversos (EA) foi semelhante entre os braços toripalimabe e placebo; no entanto, mais pacientes no braço toripalimabe apresentaram EA graves (50% vs. 37,5%). Descontinuidade de qualquer tratamento do estudo ocorreu em 12,6% no braço toripalimabe e 7,9% no braço placebo. Doze pacientes (5,4%) no braço toripalimabe e sete (3,2%) no braço placebo morreram por EA. Mais EA imunes ocorreram no braço toripalimabe (28,8% vs. 11,1%), sendo os mais comuns hipotireoidismo, pneumonite, hipertireoidismo e aumento de amilase. EA imunes de grau 3 ou maior ocorreram em 9,9% no braço toripalimabe e 0,9% no braço placebo.

Os desfechos de SLP e SG foram independentes da expressão de PD-L1 ou da carga mutacional tumoral (TMB). As alterações genômicas mais frequentemente encontradas foram em TP53 (98%) e RB1 (79%). Alguns subgrupos se beneficiaram mais com a adição de toripalimabe: pacientes com KMT2D e COL4A4 do tipo selvagem, pacientes com mutações em CTNNA2 e SCN4A, pacientes com baixa heterogeneidade intratumoral (ITH) e pacientes com o haplótipo HLA-A11+ HLA-B62-.

Comentário do avaliador científico:

Atualmente, o padrão de tratamento de primeira linha para o CPPC com doença extensa é a associação de platina e etoposídeo com imunoterapia. No Brasil, temos aprovação para o uso de durvalumabe e atezolizumabe nesse cenário, ambas drogas inibidoras de PD-L1.

Estudos prévios que avaliaram a associação de anticorpos inibidores de PD-1 à QT mostraram resultados conflitantes, como o estudo com pembrolizumabe, que demonstrou ganho estatisticamente significativo em SLP, mas não em SG, e o estudo com serplulimabe, que evidenciou ganho em SG.

O estudo de fase 3 EXTENTORCH, que avaliou a adição de toripalimabe (um novo anti-PD-1) à platina e etoposídeo na primeira linha de tratamento do CPPC com doença extensa, atingiu seus desfechos primários de SLP e SG. É importante destacar que a população do estudo foi exclusivamente chinesa e apresentou uma porcentagem mais alta de não tabagistas (22%) em comparação com outros estudos de fase 3 no mesmo cenário.

Este estudo corrobora o benefício da associação de imunoterapia à QT na primeira linha de tratamento do CPPC com doença extensa e apresenta análises genômicas interessantes, embora ainda não aplicáveis de forma rotineira à prática clínica.

Avaliador científico:

Dra. Isabella Favato Barcelos

Diretora Clínica da Oncoclínicas Enseada do Suá – Vitória/ES

Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Santa Rita de Cássia – Vitória/ES

Fellowship em Oncologia Torácica pelo Instituto Oncoclínicas e MBA de Gestão em Saúde pela Fundação Getúlio Vargas – Rio de Janeiro/RJ

Instagram: @isabellafavato

Cidade de atuação: Vitória/ES