Dados finais de sobrevida global da combinação de quimioterapia e anti-PD-1 neoadjuvantes em câncer de pulmão [▶ Comentário em vídeo]

Citação:

Forde PM, Spicer JD, Provencio M, Mitsudomi T, Awad MM, Wang C, et al; CheckMate 816 Investigators. Overall Survival with Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):741-752. doi: 10.1056/NEJMoa2502931

Resumo do artigo:

O estudo CheckMate 816 é um estudo fase 3, aberto, que randomizou pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) com doença ressecável para receber, no cenário neoadjuvante, quimioterapia e nivolumabe por 3 ciclos versus quimioterapia isolada. A combinação já se mostrara segura e eficaz em estudos fase 2. Os desfechos primários do estudo eram sobrevida livre de eventos e resposta patológica completa, com dados positivos previamente publicados. Esta análise final pré-planejada avaliou sobrevida global de acordo com resposta patológica completa e Clearance de DNA tumoral circulante (ctDNA) pré-cirurgia.

Os pacientes incluídos tinham diagnóstico de CPNPC ressecável, estadios IB a IIIA conforme a 7ª edição da AJCC, ECOG (Eastern Cooperative Onocology Group) performance status de 0 ou 1, ausência de mutações em EGFR ou translocações em ALK e virgens de tratamento oncológico sistêmico. Eram randomizados na proporção 1:1 para receber nivolumabe 360 mg combinado a quimioterapia baseada em platina versus quimioterapia apenas, a cada 3 semanas, por 3 ciclos. A cirurgia deveria ser realizada em até 6 semanas da última dose de tratamento e era permitido o uso de quimioterapia e/ou radioterapia adjuvantes.

O estudo avaliou sobrevida global como desfecho secundário principal, analisada em todos os pacientes randomizados e em subgrupos pré-especificados: estágio IB, II, IIIA, expressão de PD-L1 (<1%, ≥1%, 1 a 49%, ou ≥50%) e tipo histológico. Outros desfechos incluíram resposta patológica maior. Também foram feitas análises exploratórias pré-especificadas de sobrevida global e livre de eventos de acordo com resposta patológica completa e maior, além de análises pós-hoc considerando Clearance de ctDNA e sobrevida específica por câncer de pulmão. O ctDNA foi avaliado em amostras de plasma, sendo definido como Clearance a mudança de níveis detectáveis antes do ciclo 1 para indetectáveis antes do ciclo 3.

Entre março de 2017 e novembro de 2019, 358 foram randomizados para receber nivolumabe e quimioterapia ou quimioterapia isolada, com 179 pacientes em cada grupo, com características similares entre eles.

O desfecho secundário de sobrevida global se mostrou positivo, mostrando ganho com significância estatística após um seguimento médio de 68,4 meses. Em 5 anos, 65,4% dos pacientes tratados com quimioterapia e imunoterapia estavam vivos, versus 55% no grupo tratado com quimioterapia. (HR 0,722; IC 95%, 0,523-0,998; p = 0.048).

Quanto à atualização dos desfechos primários, aos 5 anos, a porcentagem de pacientes que estavam vivos sem recorrência da doença foi de 49,2% (IC de 95% 40,8-57,2) com nivolumabe mais quimioterapia e 34,4% (IC 95% 26,8-42,1) com quimioterapia (HR 0,68; IC 95% 0,51-0,91).

A porcentagem de pacientes com resposta patológica completa foi de 24,0% (em 43 de 179) no grupo nivolumabe mais quimioterapia e 2,2% (em 4 de 179) no grupo de quimioterapia isolada. A sobrevida global em 5 anos foi de 95,3% (IC de 95% 82,7-98,8) entre os pacientes com resposta patológica completa e 55,7% (IC de 95%, 46,9-63,7) entre aqueles sem resposta patológica completa no grupo nivolumabe mais quimioterapia (razão de risco para morte, 0,11; IC de 95%, 0,04 a 0,36).

Achados semelhantes foram descritos para resposta patológica maior (MPR), com sobrevida global de 86,3% versus 52,8%. A análise exploratória de ctDNA revelou que pacientes com Clearance pré-cirurgia tiveram sobrevida (75,0% vs 52,6%), sugerindo utilidade prognóstica desse marcador e associação com maiores taxas de pCR.

Comentário do avaliador científico:

O cenário da doença localizada e ressecável em câncer de pulmão tem sido alvo de intensa discussão, especialmente após publicações recentes que trazem a imunoterapia no contexto perioperatório. Os dados disponíveis indicam que a obtenção de resposta patológica completa se correlaciona fortemente com excelentes curvas de sobrevida livre de eventos e sobrevida global, levantando questionamentos sobre a real necessidade de imunoterapia adjuvante em pacientes que alcançam esse desfecho.

O CheckMate 816 é um estudo robusto, bem desenhado, que já havia mostrado resultados positivos em sobrevida livre de eventos e resposta patológica e, agora, mostra ganho em sobrevida global. Além disso, reforça que pacientes com Clearance de ctDNA antes da cirurgia apresentam bom prognóstico, sugerindo o potencial desse biomarcador como ferramenta de estratificação e acompanhamento.

Essa publicação consolida a quimioterapia combinada ao nivolumabe na neoadjuvância como uma importante opção na prática clínica, com a vantagem de exigir apenas três ciclos de tratamento, melhorando a sobrevida em longo prazo e destacando a resposta patológica completa e Clearance de ctDNA como potenciais desfechos substitutos para guiar decisões terapêuticas.

Avaliadora científica:

Dra. Carolina Hildegard Zitzlaff

Oncologista clínica no Real Hospital Português – Recife/PE

Pós-graduação em Predisposição Hereditária ao Câncer – HIAE

Oncologista clínica e preceptora da residência médica do Real Hospital Português e Hospital das Clínicas (UFPE)

Instagram: @carolina.zitzlaff

Cidade de atuação: Recife/PE