DNA tumoral circulante (ctDNA): Uma nova estratégia para prever recidiva e sobrevida em câncer de colo de útero

Resumo do artigo:

Esse estudo consiste em uma análise exploratória de uma ampla coorte do estudo CALLA, um ensaio clínico de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que avaliou o impacto da adição de durvalumabe ao tratamento padrão de quimiorradioterapia (QRT) em pacientes com câncer de colo do útero localmente avançado (IB2-IIB com linfonodos positivos ou IIIA-IVA, independentemente do status linfonodal – FIGO 2009). O durvalumabe foi administrado concomitantemente à QRT, seguido de uma fase de manutenção por 24 meses.

Nesta análise, visando investigar o potencial do DNA tumoral circulante (ctDNA) e do DNA do papilomavírus humano circulante (cHPV) como ferramentas prognósticas e de monitoramento, foram coletadas amostras de sangue periférico de 186 participantes em três momentos distintos do tratamento: antes do primeiro ciclo, no terceiro ciclo (após a quimiorradioterapia, QRT) e no sexto ciclo (três meses após o término da QRT). A detecção do ctDNA foi realizada por meio de um método ultrassensível de sequenciamento genômico (NeXT Personal), capaz de identificar até 1.800 variantes somáticas específicas. A partir do perfil mutacional tumoral, foi desenvolvido um painel personalizado de variantes para cada paciente. Paralelamente, procedeu-se à detecção de primers específicos para as 23 variantes mais prevalentes do HPV. Posteriormente, foram realizadas análises de correlação entre a presença e os níveis de ctDNA e cHPV com a sobrevida livre de progressão (SLP) e a sobrevida global (SG).

O estudo demonstrou que, embora níveis elevados de ctDNA antes do início do tratamento tenham indicado uma tendência de valor prognóstico — ainda que sem significância estatística —, a negativação do ctDNA ao longo do tratamento foi significativamente associada a melhor SLP e SG.

Na população tratada apenas com QRT, pacientes com ctDNA indetectável no sexto ciclo apresentaram redução de 96% no risco de progressão ou morte (HR 0,04; IC 95% 0,01–0,17) e de 96% no risco de morte (HR 0,04; IC 95% 0,01–0,19). Resultados semelhantes foram observados na coorte tratada com QRT associada ao durvalumabe: redução de 96% no risco de progressão ou morte (HR 0,04; IC 95% 0,01–0,16) e de 96% no risco de morte (HR 0,04; IC 95% 0,01–0,20).

Pode-se concluir ainda que a detecção de ctDNA antecipou a progressão da doença em uma mediana de 164 dias quando avaliada no terceiro ciclo, e de 155 dias no sexto ciclo, com média de detecção de aproximadamente 5,5 meses antes da progressão radiológica.

Em relação ao cHPV, observou-se que seu decaimento ao longo do tempo foi menor quando comparado ao ctDNA e que não apresentou associação estatisticamente significativa com SLP e SG. Durante o tratamento, a persistência do cHPV também não se mostrou consistentemente associada a piores desfechos clínicos; por exemplo, no terceiro ciclo, sua detecção não esteve relacionada a desfechos adversos no grupo que recebeu QRT e durvalumabe.

Por meio da análise multivariada por regressão de Cox, incluindo ctDNA e cHPV no terceiro ciclo de tratamento, apenas o ctDNA e o estádio clínico foram identificados como fatores prognósticos independentes e estatisticamente significativos para SG.

Dessa forma, o estudo demonstrou a utilidade potencial da detecção ultrassensível de ctDNA como marcador prognóstico no câncer de colo do útero localmente avançado, com aplicação ainda na detecção de doença residual e predição de recorrência após QRT.

Comentário do avaliador científico:

Trata-se do primeiro estudo a empregar métodos de detecção ultrassensível na avaliação do ctDNA como marcador prognóstico e de monitoramento em pacientes com câncer de colo do útero. O uso desses métodos permite superar limitações associadas às metodologias convencionais, como a detecção de níveis mínimos de ctDNA, contornando ainda o desafio imposto pela heterogeneidade tumoral, que compromete a identificação de variantes subclonais relevantes.

Os resultados apresentados, entretanto, derivam de uma análise exploratória, o que limita conclusões definitivas sobre essa abordagem. Estudos prospectivos especificamente desenhados para avaliar a correlação entre esses biomarcadores e os desfechos clínicos são necessários, para viabilizar o seu emprego na prática clínica diária.

No futuro, o uso do ctDNA pode impactar no manejo das pacientes com câncer de colo de útero, ao identificar aquelas de mais alto risco que podem se beneficiar de tratamentos complementares ou permitindo o diagnóstico precoce e instituição de tratamento antecipado, melhorando a sobrevida dessas pacientes.

Citação: Mayadev J, Vázquez Limón JC, Ramírez Godinez FJ. et al. Ultrasensitive detection and tracking of circulating tumor DNA to predict relapse and survival in patients with locally advanced cervical cancer: phase III CALLA trial analyses. Ann Oncol. 2025 Sep;36(9):1047-1057. doi: 10.1016/j.annonc.2025.05.533.

Avaliador científico:

Dr. Celso Silva e Sousa Filho

Oncologista clínico pelo A.C.Camargo Cancer Center – São Paulo/SP

Oncologista no Hospital Alemão Oswaldo Cruz – São Paulo/SP

Título de especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Mestrado em andamento pelo A.C.Camargo Cancer Center

Instagram: @dr.celsofilho

Cidade de atuação: São Paulo/SP