Ensaio Randomizado de Fase II (Alliance A091802) com velumabe Mais Cetuximabe versus Avelumabe Isolado em Carcinoma de Células Escamosas Cutâneo Avançado

Resumo do Artigo:

O carcinoma espinocelular cutâneo (CEC) é uma das neoplasias mais incidentes, com a maioria dos casos tratados de forma curativa por cirurgia. Entretanto, uma parcela pequena dos pacientes evolui com doença localmente avançada ou metastática, quadro associado a mau prognóstico e opções terapêuticas limitadas. As respostas à quimioterapia citotóxica historicamente foram insatisfatórias. Nos últimos anos, a imunoterapia com bloqueadores de PD-1, como cemiplimabe e pembrolizumabe, transformou o cenário do CEC avançado. Mas, ainda assim, parcela significativa dos pacientes progride sob essas estratégias.

O estudo Alliance A091802 foi um ensaio clínico randomizado, de fase II, com permissão de crossover, que avaliou a eficácia da combinação de avelumabe (anti – PD-L1) e cetuximabe (anti-EGFR) versus avelumabe isolado no tratamento de CEC avançado, definido como doença metastática à distância ou doença localmente avançada não passível de ressecção cirúrgica curativa. Os pacientes foram randomizados para receber monoterapia com avelumabe na dose de 800 mg IV a cada 2 semanas, por até 2 anos, ou cetuximabe na dose de 500 mg/m² IV associado a avelumabe 800 mg a cada 2 semanas, também por até 2 anos. Após 1 ano de terapia combinada, a monoterapia com avelumabe foi mantida no segundo ano. Pacientes alocados para monoterapia com avelumabe podiam migrar para o braço da combinação em caso de progressão da doença, desde que mantivessem um status de performance ECOG entre 0 e 2. Como critério de exclusão, os pacientes não poderiam ter recebido imunoterapia ou cetuximabe como tratamento de doença avançada. Sessenta pacientes foram incluídos, 57 avaliáveis. A população apresentou idade mediana de 72 anos, predominância masculina (91,2%) e branca (96,5%); a maioria tinha tumores em cabeça e pescoço (84,2%) e quase metade apresentava metástases à distância (47,1%). Aproximadamente 75% expressavam PD-L1. A estratificação por status de PD-L1 resultou em grupos bem balanceados.

A Sobrevida Livre de Progressão (SLP) da combinação, avelumabe e cetuximabe foi de 11,1 meses (IC 95%: 7,6 – não atingido) e de avelumabe isolado 3,0 meses (IC 95%: 2,7 – 13,6). Redução de risco de progressão em 52% (HR 0,48; IC 95%: 0,23 – 0,97; p = 0,018). Pacientes do braço monoterapia que fizeram crossover alcançaram SLP semelhante: mediana de 11,3 meses (IC 95%: 5,8 – não atingido). A sobrevida global (SG) ainda não foi alcançada no braço combinado (IC95% 25,2 – NR), enquanto no braço avelumabe isolado foi de 35,8 meses (IC95% 18,6 – NR; HR 0,78; p = 0,279), sem diferença estatística. Em relação a taxa de resposta objetiva (TRO): combinação: 27,6% e monoterapia 21,4%. Quanto a segurança e tolerabilidade, 93% dos pacientes apresentou eventos adversos (EA) relacionados ao tratamento no braço combinação versus 78,6 % da monoterapia. Desses eventos, 48,3% apresentaram eventos adversos graves ((≥ grau 3 versus 21,5% em monoterapia. Dentre as principais toxicidades graves na combinação: rash (20,7%) e reações relacionadas à infusão (20,7%). Nenhuma morte relacionada ao tratamento ou toxicidade inesperada foi reportada.

Comentário da avaliadora científica:

O estudo Alliance A091802 demostrou um ganho robusto de SLp inclusive após crossover. Os achados foram replicados em estudo independente (AliCe), incluindo populações difíceis (p.ex. refratárias à imunoterapia, localização perianogenital). A justificativa biológica consiste na sinergia entre abertura imunológica (avelumabe) e ativação da citotoxicidade via cetuximabe.

Como limitações, ressalta-se que se trata de um estudo de fase II, relativamente pequeno e com população majoritariamente branca e masculina. Não houve diferença estatística em SG até o momento. Além disso, a toxicidade é aumentada com a combinação, o que exige seleção criteriosa de pacientes. O avelumabe isolado não representa o padrão atual, uma vez que agentes como pembrolizumabe e cemiplimabe já demonstraram maior eficácia e são amplamente utilizados.

A combinação avelumabe e cetuximabe demonstra atividade clínica promissora e melhora significativa no controle da doença em pacientes com CEC avançado. Resultados fornecem base lógica para ensaios confirmatórios, também abre exploração em cenários de resistência inicial à imunoterapia, com potencial benefício após progressão.

Citação: MDan P. Zandberg et al. Phase II (Alliance A091802) Randomized Trial of Avelumab Plus Cetuximab Versus Avelumab Alone in Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. JCO 43, 2398-2408(2025). DOI:10.1200/JCO-25-00759

Avaliadora científica:

Dra. Mayza Lemes Duarte

Oncologista clínica pelo Hospital Araújo Jorge – Goiânia/GO

Oncologista clínica no Hospital Araújo Jorge e na Honcord – Goiânia/ GO

Instagram: @mayzald

Cidade de atuação: Goiânia/ GO