Enzalutamida mais rádio-223 em câncer de próstata metastático resistente à castração: resultados do estudo EORTC 1333/PEACE-3

Resumo do artigo:

O estudo EORTC 1333/PEACE-3 avaliou a combinação de enzalutamida com 6 meses de rádio-223 (Ra223) versus enzalutamida isolada para manejo do câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) com metástases ósseas e sem doença visceral. Trata-se de um estudo prospectivo de fase III, multicêntrico, internacional e acadêmico, conduzido entre novembro de 2015 e março de 2023, e que randomizou 446 pacientes (1:1) para receber enzalutamida isolada ou em combinação com seis injeções mensais de Ra223.

Em 2018, uma emenda de protocolo tornou obrigatória a coadministração de agentes de proteção óssea (ácido zoledrônico ou denosumabe), após resultados do estudo ERA 223 indicarem aumento no risco de fraturas com combinações envolvendo Ra223. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão radiológica (rSLP), avaliada pelo investigador local. Os principais desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), tempo para o próximo tratamento sistêmico (TTNT), progressão de dor e tempo para o primeiro evento esquelético sintomático.

A mediana de rSLP for de 16,4 meses no braço da enzalutamida e de 19,4 meses no braço da combinação (HR 0,69; IC 95%: 0,54 – 0,87; p = 0,0009). O TTNT também foi significativamente mais longo no braço combinação (HR 0,57; p < 0,0001). Na análise interina de SG, observou-se mediana de 35 meses no grupo controle e 42,3 meses na combinação (HR 0,69; p = 0,0031), embora com violação da suposição de riscos proporcionais, o que requer seguimento para análise final conforme planejado.

Em termos de progressão de dor ou tempo até eventos esqueléticos sintomáticos, não houve diferença significativa entre os grupos. Eventos adversos grau ≥ 3 foram mais frequentes no grupo da combinação (65,6% versus 55,8%). Fraturas ocorreram em 24,3% dos pacientes em uso da combinação envolvendo Ra223, comparado a 13,4% no grupo controle, com importante redução nos eventos após a mudança no protocolo e a adoção mandatória de agentes para proteção óssea.

Embora a população estudada não tivesse recebido inibidores da via de receptor de androgênio (ARPI) previamente, o que limita a generalização para contextos mais atuais (onde a intensificação do tratamento ocorre já no cenário sensível à castração ou até mesmo em doença localizada de alto risco), esses resultados sugerem que a intensificação com Ra223 pode representar mais uma estratégia viável em pacientes com doença exclusivamente óssea e sem metástases viscerais.

O PEACE-3 é o primeiro estudo a demonstrar ganho significativo de rSLP com a combinação de Ra223 e agente hormonal, além de um possível ganho de SG a ser confirmado, e perfil de toxicidade aceitável e manejável. Os dados finais de SG serão essenciais para confirmar esse benefício e consolidar seu papel no manejo do mCRPC, especialmente frente ao desafio do sequenciamento ideal das terapias disponíveis.

Comentário do avaliador científico:

O PEACE-3 demonstrou que a combinação de enzalutamida com Ra223 prolonga rSLP e possivelmente a sobrevida global em pacientes com mCRPC com doença óssea sem envolvimento visceral. Seu desenho acadêmico e correção de falhas de estudos anteriores (ERA 223), com a obrigatoriedade do uso de agentes de proteção óssea, são pontos fortes que merecem destaque.

Entre as limitações, destacam-se o desenho aberto (com potencial de viés de avaliação) e a população majoritariamente virgem de ARPI no cenário hormônio-sensível, o que pode limitar sua aplicabilidade no contexto atual. Isso se deve principalmente ao longo período de recrutamento (> 8,5 anos).

Em casos bem selecionados, a combinação descrita pode ser considerada, especialmente se doença óssea pura e boa reserva medular. Embora não mude imediatamente a prática, o estudo contribui para a discussão sobre o papel do Ra223 no arsenal terapêutico do mCRPC. Futuras investigações devem incluir pacientes com exposição prévia a ARPI e explorar o papel de biomarcadores.

Citação: Tombal B, Choudhury A, Saad F, Gallardo E, Soares A, Loriot Y, McDermott R, Rodriguez-Vida A, Isaacsson Velho P, Nolè F, Cruz F, Roumeguere T, Daugaard G, Yamamura R, Bompas E, Maroto P, Gomez Veiga F, Skoneczna I, Martins da Trindade K, Mavignier Carcano F, Lecouvet F, Coens C, Poncet C, Fournier B, Gillessen S. Enzalutamide plus radium-223 in metastatic castration-resistant prostate cancer: results of the EORTC 1333/PEACE-3 trial. Ann Oncol. 2025 Sep;36(9):1058-1067. doi: 10.1016/j.annonc.2025.05.011. Epub 2025 May 30. PMID: 40450503.

Avaliador científico:

Dr. Rubens Copia Sperandio

Oncologista clínico pelo Hospital Israelita Albert Einstein – São Paulo/SP

Clinical Fellowship em Oncologia Genito-Urinária e Cutânea pelo Odette Cancer Centre, Sunnybrook Health Sciences Centre, University of Toronto – Canada

Clinical Fellowship em Imuno-Oncologia/Clinical Trials pelo Melanoma Institute Australia – Sydney/Austrália (em andamento);

Mestrando Precision Cancer Medicine, University of Oxford, Reino Unido;

Instagram: @rsperandio

Cidade de atuação: Sydney, NSW, Australia