Novo padrão de tratamento no câncer de mama HER2+ metastático: análise do DB-09

Título em inglês:

Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer

Título em português:

Trastuzumabe deruxtecana associado ao pertuzumabe no câncer de mama metastático HER2-positivo

Citação:

Tolaney SM, Jiang Z, Zhang Q, Barroso-Sousa R, Park YH, Rimawi MF, et al. DESTINY-Breast09 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Oct 29. doi: 10.1056/NEJMoa2508668.

Resumo do artigo:

O estudo DESTINY-Breast09 (DB-09) avaliou o uso de trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), associado ou não ao pertuzumabe, em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo no cenário de primeira linha paliativa (1aL).

Este foi um estudo randomizado, de fase III, multinacional, no qual as pacientes foram alocadas para receber trastuzumabe deruxtecana associado ao pertuzumabe (T-DXd+P), trastuzumabe deruxtecana associado a placebo (T-DXd+placebo) ou taxano em combinação com trastuzumabe e pertuzumabe (THP), considerado o braço controle. O desenho foi aberto apenas para o grupo controle e duplo-cego para os grupos com T-DXd. Foram incluídas pacientes com recidiva após pelo menos 6 meses do término de tratamento neoadjuvante ou adjuvante. Em caso de descontinuação do T-DXd por eventos adversos (EAs), era permitida a troca por trastuzumabe, o que ocorreu em 8% dos casos.

O desfecho primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP). Os desfechos secundários incluíam taxa de resposta objetiva, duração de resposta e segurança. Na análise interina pré-planejada, apenas o braço T-DXd+P atingiu o critério de superioridade, sendo o único com abertura de cegamento. Os dados do braço T-DXd+placebo serão apresentados apenas na análise final de SLP.

Na população estudada, cerca de metade das pacientes apresentava doença metastática de novo, 54% eram RH-positivas e 31% possuíam mutação em PIK3CA (PIK3CAm), conhecidamente associada a pior prognóstico e resistência intrínseca. A maioria era composta por pacientes brancas e asiáticas, com sub-representação de pacientes negras, limitando a generalização dos resultados. Menos de 30% haviam recebido previamente trastuzumabe, menos de 10% pertuzumabe e menos de 1% T-DM1 no cenário inicial, sugerindo uma população menos refratária que a observada na prática clínica. A descontinuação do T-DXd ocorreu por progressão de doença em 23% dos casos e por EAs em 21%. No braço controle, a interrupção do trastuzumabe ocorreu em 52% por progressão e em 3% por toxicidade. Entre as pacientes RH-positivas, 13% receberam terapia endócrina (TE) no grupo T-DXd+P e 38% no grupo THP.

Observou-se ganho significativo em SLP mediana no grupo T-DXd+P, com 40,7 meses versus 26,9 meses no grupo THP (HR 0,56; IC 95% 0,44─0,71; p<0,00001; limite pré-estabelecido para superioridade: 0,00043). Apenas 10% das pacientes com progressão no grupo controle receberam T-DXd fora do estudo, dado relevante para a futura análise de sobrevida global. A taxa de resposta completa foi aproximadamente duas vezes maior no grupo T-DXd+P (15,1% vs 8,5%) e a duração mediana de resposta também foi superior (39 vs 26 meses). Houve tendência consistente de benefício nos principais subgrupos, incluindo o de biomarcadores desfavoráveis, como PIK3CAm.

Os EAs foram consistentes com o perfil de segurança conhecido. No grupo T-DXd+P, os eventos grau ≥3 mais frequentes foram neutropenia, hipocalemia e anemia; no grupo THP, neutropenia, leucopenia e diarreia. Pneumonite e doença pulmonar intersticial ocorreram em 12% das pacientes no grupo T-DXd+P (predominantemente graus 1─2) e em 1% no grupo THP.

Em conclusão, o uso de T-DXd associado ao pertuzumabe como 1aL no câncer de mama metastático HER2-positivo resultou em redução significativa de 44% no risco de progressão de doença ou morte em comparação ao regime padrão com THP, um achado de grande impacto clínico diante da elevada taxa de atrito observada na prática, em que cerca de 25-30% das pacientes não alcançam a 2aL.

Comentário da avaliadora científica:

Em um ano fértil em avanços no câncer de mama, o DB09 foi destaque na ASCO 2025. Ao superar o regime consagrado pelo estudo CLEOPATRA, publicado em 2012, o uso de T-DXd+P foi posicionado como novo padrão na 1aL de pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo. O benefício estatístico em SLP é inquestionável e clinicamente relevante.

É importante reconhecer que nem todas as pacientes necessitam de tratamento tão intensivo ou por tempo prolongado, tornando a individualização terapêutica um desafio central. Faltam biomarcadores que permitam identificar quem poderia seguir com THP, evitando exposição precoce ao T-DXd e poupando toxicidade clínica e impacto financeiro. Além disso, aguardam-se os resultados do braço T-DXd+placebo para esclarecer o ganho isolado do T-DXd.

Outro ponto em aberto é a estratégia de manutenção: poucas pacientes receberam TE, como no PERTAIN, e a combinação com iCDK4/6 demonstrada benéfica no PATINA não foi avaliada no DB09.

Por fim, persistem incertezas quanto ao sequenciamento terapêutico pós-T-DXd no futuro, mas, por ora, contamos com uma estratégia capaz de oferecer um ganho de eficácia sem precedentes na 1ª linha ─ um avanço que redefine o cuidado das pacientes com doença HER2-positiva metastática.

Avaliadora científica:

Dra. Giselle de Souza Carvalho

Oncologista clínica pelo INCA – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista clínica na Rede Américas e Hospital Federal da Lagoa

Mestre em Câncer de Mama pelo INCA / Fellowship Pesquisa Clínica INCA

MBA Gestão em Saúde pela FGV

Instagram: @gisellecarvalho.w

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ