O que associar ao tratamento do câncer de esôfago? Quimioterapia perioperatória ou quimiorradioterapia pré-operatória? [▶ Comentário em vídeo]

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Resumo do artigo: 

O câncer de esôfago é, atualmente, um dos mais incidentes na população mundial. As abordagens de tratamento são multimodais e o tratamento perioperatório ou neoadjuvante se baseia em duas opções validadas pelos estudos CROSS e FLOT4. O estudo CROSS validou a estratégia de quimiorradioterapia seguida de cirurgia. Neles foram inclusos 837 pacientes com adenocarcinoma ou com carcinoma de células escamosas de esôfago para receberem cirurgia isolada ou aplicações semanais de carboplatina AUC2 e paclitaxel 50 mg/m2 por 5 semanas, associados à radioterapia na dose de 41,4 Gy divididos em 23 frações, 5 dias por semana, seguidos de cirurgia. A quimioterapia perioperatória, por sua vez, foi estabelecida como um padrão de tratamento para o adenocarcinoma gastroesofágico, através do FLOT4, no qual 716 paciente recebiam 4 ciclos pré-operatórios de docetaxel 85 mg/m2, oxaliplatina 200 mg/m2, leucovorin 2600 mg/m2 a cada 2 semanas e, após cirurgia de intervalo, receberam mais 4 ciclos desta quimioterapia.

Com base na dúvida de que se o regime de quimiorradioterapia oferece controle sistêmico e, se o regime FLOT, mesmo oferecendo menores taxas de cirurgia R0 seria a escolha, desenhou-se o estudo ESOPEC para avaliar se FLOT seria mais eficaz que quimiorradioterapia em relação a sobrevida global (SG) em pacientes com adenocarcinoma de esôfago.

ESOPEC é um estudo fase 3, multicêntrico, iniciado pelo investigador, aberto, randomizado, controlado, que selecionou paciente com adenocarcinoma de esôfago ou de junção esofagogástrica (JEG). Eram elegíveis pacientes com tumores de cT1cN+, cT2-4a cN+ ou cT2-T4a N0, sem evidência de doença metastática.
438 pacientes foram randomizados 1:1 para receber o esquema FLOT (com cirurgia realizada 4-8 semanas após 4 ciclo e, retomada da quimioterapia 4-6 semanas após alta hospitalar), ou quimiorradioterapia conforme o esquema CROSS (41,4 Gy em 23 frações de 1,8 Gy + quimioterapia semanal).

O desfecho primário foi SG e os desfechos secundários incluíram: sobrevida livre de progressão (SLP), localização da recidiva (LR), avaliação de resposta patológica completa, eventos adversos e severidade destes, entre outros.

A SG em 3 anos foi de 57,4% no grupo que recebeu FLOT e, de 50,7% no grupo do CROSS (redução do risco de morte de 30%; IC95%; p=0,01). Em 5 anos a SG foi de 50,6% e 38,7% respectivamente. A SG mediana foi de 66 meses para o grupo FLOT e 37 meses para o grupo de quimiorradioterapia. Os resultados de SG foram similares nos diferentes subgrupos de análise.

No período pré-operatório houve progressão tumoral em 89 paciente no grupo FLOT e 118 do grupo CROSS (sendo 1 e 11 à distância respectivamente, identificadas antes do início da terapia). Houve mais progressão locorregional no grupo FLOT do que grupo CROSS (17 x 9 pacientes), mas o número de pacientes com metástases à distância foi maior no grupo da quimiorradioterapia (71 x 45 pacientes). Metástases simultâneas, locorregional e à distância ocorreram em 26 pacientes do grupo FLOT e em 27 do grupo CROSS.

Mortes por qualquer causa ocorreram mais em pacientes do grupo de quimiorradioterapia: 99 x 72 eventos. E na análise de progressão de doença ou morte por qualquer causa tiveram 107 pacientes do grupo FLOT x 137 do grupo CROSS. SLP em 3 anos foi de 51,6% no grupo FLOT e 35% no grupo quimiorradioterapia (HR 0,66, IC 95%, 0,51 a 0,85) o que corresponde a 34% de redução de risco de progressão ou morte.

Foram realizadas cirurgias em 374 pacientes, 192 no grupo FLOT e 179 no grupo de quimiorradioterapia. 94,3% de ressecções R0 no grupo FLOT e 95% no grupo CROSS. Com relação à resposta patológica completa, houve 16,7% de RPC no grupo FLOT e 10,1% no grupo da quimiorradioterapia.

Foram verificados eventos adversos sérios em 47,3% dos pacientes do grupo FLOT e em 41,8% do grupo CROSS. Eventos severos, grau 3 ou mais, foram relatados em 58% dos pacientes do grupo FLOT e 50% do grupo quimiorradioterapia, sendo neutropenia mais incidente no grupo FLOT.

Citação:

Hoeppner J, Brunner T, Schmmor C, et al. Perioperative Chemotherapy or Preoperative Chemoradiotherapy in Esophageal Cancer. N Engl J Med. 2025 Jan 23;392(4):323-335. doi: 10.1056/NEJMoa2409408

Comentário do avaliador científico: 

O presente estudo mostrou superioridade do esquema FLOT quando comparado à quimiorradioterapia aos moldes do CROSS para tratamento de adenocarcinoma de esôfago e de JEG, com sobrevida global mediana de 66 x 37 meses. De uma forma geral, houve mais eventos de recorrência de doença à distância quando comparados à recorrência local, em ambos os grupos, assim como já pontuados em outros estudos. Vale ressaltar que pacientes do grupo FLOT tiveram uma maior prevalência de recorrências locoregionais quando comparado ao outro grupo, mas mesmo com esse dado, a SLP foi menor no grupo da quimiorradioterapia, favorecendo a quimioterapia perioperatória.

A população do ESOPEC envolveu uma população com tumores mais avançados quando comparados a estudos prévios, com grande número de pacientes com N positivo (mais de 77% em ambos os grupos) e uma maior quantidade de tumores T4, o que torna o resultado do estudo mais relevante.

Ainda não temos dados de SG do CheckMate 577 para avaliar o benefício da imunoterapia nos pacientes com adenocarcinoma de esôfago que após quimiorradioterapia + nivolumabe e cirurgia seguem recebendo nivolumabe. Esse dado será importante para que se conheça o impacto em SG desta outra modalidade de tratamento.

Avaliador científico:

Dra. Herika Lucia da Costa Silva

Oncologista clínica pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA) – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista clínica no Grupo Oncoclínicas e no Hospital Marcos Moraes – Rio de Janeiro/RJ

Instagram: draherikacosta

Cidade de atuação: Rio de Janeiro/RJ

Análise realizada em colaboração com a oncologista sênior Dra. Bárbara Sodré Figueiredo Ferreira.