Vepdegestranto, um degradador do receptor de estrogênio baseado em PROTAC no câncer de mama avançado. [▶ Comentário em vídeo]

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Resumo do Artigo:

O estudo VERITAC-2 avaliou o uso de vepdegestranto, um novo medicamento oral que utiliza a tecnologia PROTAC (quimeras direcionadas para proteólise) para direcionar a degradação do receptor de estrógeno, em pacientes com câncer de mama avançado receptor de estrogênio positivo (RE+) e HER2 negativo que apresentaram progressão após terapia endócrina combinada com inibidor de CDK4/6 em primeira linha. Os resultados demonstraram benefício significativo em sobrevida livre de progressão (SLP) no subgrupo de pacientes com mutação no ESR1, mas não na população total estudada.

Trata-se de um estudo de fase III, multinacional, aberto e randomizado, que comparou vepdegestranto (200 mg, via oral, uma vez ao dia, em ciclos de 28 dias) versus fulvestranto (500 mg, via intramuscular, nos dias 1 e 15 do primeiro ciclo e depois a cada 28 dias). O desfecho primário foi SLP no grupo com mutação ESR1 e na população global. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO) e perfil de segurança. Entre março de 2023 a outubro de 2024, foram randomizados 624 pacientes (proporção 1:1), com idade mediana de 60 anos, 63,1% com doença visceral, 79% tratados previamente com apenas uma linha de terapia endócrina e 43,3% portadores de mutação  ESR1, entre os quais a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi 2,9 meses maior para pacientes que receberam vepdegestranto (5,0 meses vs 2,1 meses; HR 0,58; IC 95% 0,43 – 0,78;  p  < 0,001), representando uma  redução de 42% no risco de progressão ou morte. Na população geral do estudo, não foi observada diferença com significância estatística em SLP entre os grupos. Em pacientes com mutação ESR1, a  taxa de resposta objetiva  foi de  18,6%  (IC 95% 12,1 – 27,4) para vepdegestranto versus  4%  (IC 95% 1,6 – 9,8) para fulvestranto. A maioria dos eventos adversos observados foi de grau 1 ou 2 nos dois grupos. Entre os pacientes que receberam vepdegestranto, os eventos mais frequentes foram fadiga (26,6%), elevação de AST e ALT (14,4%) e náuseas (13,5%). Eventos grau 3 ocorreram em 19,2% no grupo do PROTAC – sendo os mais comuns neutropenia (1,9%) e hipocalemia (1,9%) – versus 14% no grupo do fulvestranto. A incidência de eventos adversos sérios foi similar em ambos os grupos e nenhuma morte foi atribuída aos tratamentos. Prolongamento do intervalo QT de qualquer grau foi de 9,9% para vepdegestranto (grau 3, 1,6%) versus 1,3% para fulvestranto. A taxa de descontinuação por eventos adversos foi baixa, sendo 2,9% para quem recebeu vepdegestranto e 0,7% no grupo do fulvestranto. Os dados de sobrevida global permanecem imaturos e ainda estão em acompanhamento.

Comentário da avaliadora científica:

Aproximadamente 70% dos casos de câncer de mama avançado expressam receptores hormonais para estrogênio e/ou progesterona e não apresentam superexpressão do HER2. Nessa população, a terapia endócrina combinada a um inibidor de CDK4/6 constitui o padrão de tratamento de primeira linha, tendo demonstrado benefícios clinicamente relevantes, incluindo melhora significativa na sobrevida livre de progressão e ganho em sobrevida global, quando comparada ao agente antiestrogênico isolado. Entretanto, a progressão da doença é inevitável para a maioria das pacientes, representando um importante desafio clínico na sequência terapêutica. A estratégia ideal após falha à combinação com um inibidor de CDK4/6 ainda não está plenamente definida e deve ser individualizada, dependendo de biomarcadores e condições clínicas da paciente.

O VERITAC-2 é mais um estudo que surge no contexto de falha após uso de inibidor de CDK 4/6, sendo a primeira fase III a investigar estratégia inovadora baseada na tecnologia PROTAC para desencadear degradação mais eficaz do receptor de estrógeno. Os PROTACs são moléculas bifuncionais formadas por duas partes: uma que se liga ao receptor de estrogênio (RE) e outra que recruta a enzima E3 ligase (como o complexo com cereblon). Ao aproximar o RE da ligase, o PROTAC promove a sua marcação com ubiquitina, levando à degradação pelo proteassoma 26S. Dessa forma, o vepdegestranto não apenas bloqueia o RE, mas o elimina da célula, o que tende a resultar em um efeito mais duradouro do que moléculas tradicionais. No VERITAC-2, o vepdegestranto demonstrou perfil de segurança favorável e no grupo de pacientes com mutação em ESR1, ganho significativo em sobrevida livre de progressão e taxa de resposta objetiva, eficácia comparável aos resultados de outros estudos com SERDs orais na população mutada. Não foi observada superioridade do vepdegestranto em relação ao fulvestranto nas pacientes com tumores sem mutações em ESR1.

Os resultados do VERITAC-2 posicionam o vepdegestranto como uma droga promissora para pacientes com câncer de mama RE+/HER2– portadoras de mutação em ESR1, demonstrando eficácia clínica relevante e perfil de toxicidade favorável. Ainda restam questões importantes a serem respondidas, como o impacto dessa estratégia em sobrevida global, seu papel frente aos SERDs orais e o potencial benefício em combinações com outras terapias-alvo. Mais do que acrescentar uma nova opção ao arsenal do oncologista, este estudo pode abrir caminhos para a exploração dessa tecnologia em outras proteínas de interesse.

Citação: Campone M, De Laurentiis M, Jhaveri K, Hu X, Ladoire S, Patsouris A, et al; VERITAC-2 Study Group. Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2025 May 31;392(22):. doi:10.1056/NEJMoa2505725.

Avaliadora científica:

Oncologista Junior

Dr. Fernando Santos de Azevedo

Oncologista clínico com atuação em Saúde Feminina e Oncogenética
Diretor Clínico do Hemolabor – Goiânia/GO

Doutorando em Genética e Biologia Molecular (PGBM/UFG)

Oncologista Senior

Dr. Daniel Fontes Santos de Teive e Argolo

Oncologista clínico e Líder Médico Regional do Grupo Oncoclínicas na Bahia

Ex-fellow do Serviço de Oncologia Mamária do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY, EUA